本项目针对哌嗪酮生物碱药物研发过程中关键溶解性问题，利用天然优势片段组装合成方法，在选定“优势骨架”的相应部位引入合适的化学基团来提高化合物的溶解性、稳定性。利用基于结构的虚拟筛选联合活性筛选，以哌嗪酮为“潜在中间体”理性设计，平行合成了500个新哌嗪酮衍生物，通过基团保护，破坏氢键形成，显著提高化合物的溶解度。并对其对10种人肿瘤细胞生长的抑制活性及其构效关系进行了研究。结果表明，这类衍生物溶解性较好，增强了抗肿瘤活性，提高了生物利用度，改善了药代动力学性质，构效关系研究表明：当R1为2-甲氧基苯基时的活性最好。当R2为邻氯或间氯苯基，邻溴或间溴苯基，或双卤素取代的苯基，邻位为吸电子基团如NO2、CF3等的取代苯基时，化合物的活性较高。在所有脱氢哌嗪酮衍生物中，化合物(1-丙烯基-3-(2,3-二氯苯甲烯基)-6-(2-甲氧基苯甲烯基)-哌嗪-2,5-二酮活性最好，其对人急性淋巴母细胞白血病细胞Molt-4和人慢性髓原白血病细胞K562的生长抑制活性最强，其IC50分别达到6.5 nM和7.1 nM。可以作为抗肿瘤先导化合物进一步开发研究。